长效红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血中国专家共识（2024年版）
中华肾脏病杂志 2024 年 2 月第 40 卷第 2 期 Chin J Nephrol, February 2024, Vol. 40, No. 2
1 一、概述肾性 贫 血 可 由 多 种 因 素 引 起 ，包 括 促 红 细 胞 生 成 素 （erythropoiesis，EPO）绝 对 或 相 对 生 成 不 足、尿 毒 症 毒 素 影 响红细胞生成、炎症及氧化应激反应导致红细胞寿命缩短、 铁代谢紊乱、失血以及继发性甲状旁腺功能亢进等
除了充分透析和合理营养这些必要的治疗措施外，目 前肾性贫血主要治疗药物包括红细胞生成刺激剂 （erythropoiesis-stimulating agents，ESAs）、铁剂、低氧诱导因 子 脯 氨 酰 羟 化 酶 抑 制 剂（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI）等，其 中ESAs 是 治 疗 肾 性 贫 血 的 关 键 药 物
重 组 人 促 红 细 胞 生 成 素 （recombinant human erythropoietin，rHuEPO）是目前我国临 床 上 最 常 用 的 ESAs，主 要 有 依 泊 汀α 和 依 泊 汀 β 两 种 亚 型
近 年 来，包 括 达 依 泊 汀α 、甲 氧 基 聚 乙 二 醇 红 细 胞 生 成 素β 、 促 红 细 胞 生 成 素 模 拟 肽（erythropoietin mimetic peptide， EMP）在内的长效ESAs 相继问世，先后在我国完成III期临 床 试 验，并 部 分 在 国 内 获 批 上 市，为 肾 性 贫 血 治 疗 提 供 了 新 的 选 择 。
2 二、长效 ESAs 的分类、作用机制与药效学特点ESAs 根据其分子结构主要分为 rHuEPO 和化学合成的 EPO 模拟肽。长效 ESAs 药物的设计策略主要包含两个方 面：（1）通过增加糖基化位点或链接Fc 融合蛋白片段等分 子 生 物 学 修 饰 方 法 ；（2）连 接 聚 乙 二 醇 链 等 化 学 修 饰 方 法［7］。
2.1 新 型 红 细 胞 生 成 刺 激 蛋 白（novel erythropoiesis stimulating protein，NESP）：
2.2 甲氧基聚乙二醇红细胞生成素 β：一种持续性 EPO 受 体激动剂（continuous erythropoietin receptor activator，CERA）。
CERA 是在完全糖基化的依泊汀 β 赖氨酸 N 末端氨基或 ε 氨 基通过酰胺键连接 1 个甲氧基聚乙二醇链进行修饰。聚乙 二醇化的依泊汀 β 一方面通过增加药物相对分子质量 （60 000）从而降低肾脏清除率，另一方面可通过产生空间 位阻效应，使修饰物免受蛋白酶水解，增加其稳定性，两者 协同降低了药物的总清除率，显著延长了药物半衰期［13-14］。 一项在接受腹膜透析的肾性贫血患者中开展的药代动力学 研究显示，静脉注射和皮下注射CERA 的半衰期分别为 134 h 和 137 h，而静脉给药后的清除率为0.494 ml·h-1·kg-1［15］。
2.3 EMP：EMP 是一种化学合成模拟 EPO 的环状小分子 肽［16］。
EMP 能够与细胞表面的 EPO 受体特异性结合，在体 内外发挥与 EPO 相似的生物学效应［17-18］。由于 EMP 在结构 上与内源和重组 EPO 分子不同，与内源EPO 无交叉抗原性， 因此可以很大程度上减少抗 EPO 抗体介导的纯红细胞再生 障碍性贫血（pure red cell aplasia，PRCA）的发生［19］。培莫沙 肽是在 2 个环化 EMP 分子结构基础上进行聚乙二醇化修 饰，增 加 了EMP 的 溶 解 度 和 稳 定 性 ，并 降 低 了 肾 脏 清 除 率［20］。培 莫 沙 肽 在 体 内 具 有 更 高 的 生 物 活 性 ，能 够 选 择 性 与 具 有 促 红 细 胞 生 成 作 用 的 EPO 同 源 二 聚 体 受 体 （EPOR/EPOR）高 亲 和 力 结 合［21］，促 进 红 细 胞 的 生 成 和 成 熟，并减少与非促红细胞生成作用（如介导血管内皮细胞增 殖、迁移和血管形成等）相关的异二聚体受体（EPOR/βc-R） 结合［22］，因此可能减少不良心血管事件的发生［23］。药代动 力学研究显示，首次经皮下注射的培莫沙肽，在非透析CKD 患者中的半衰期为 58.3～69.7 h，而在接受透析治疗的CKD 患者中为 61.6～74.9 h［24］。
3 三、长效 ESAs 在肾性贫血中的应用3.1 （一）治疗对象
推荐长效 ESAs 用于治疗非透析依赖 CKD 患者合并 的肾性贫血（1A）。
推荐长效 ESAs 用于治疗透析依赖 CKD 患者合并的肾性贫血（1A）。
建议对于短效 ESAs 低反应的肾性贫血患者，可使用 长效 ESAs 进行治疗（2C）。
3.2 （二）治疗时机及靶目标
推 荐 长 效 ESAs 治 疗 肾 性 贫 血 的 起 始 治 疗 时 机 为 Hb<100 g/L（1C）。
推 荐 长 效 ESAs 治 疗 肾 性 贫 血 时 ，Hb 靶 目 标 维 持 ≥110 g/L ，但不超过130 g/L（1A）
3.3 （三）治疗方案
3.3.1 起始剂量选择：
根据 CKD 患者治疗前 Hb 水平和临床情况决定长效 ESAs 的起始治疗剂量（1D）。
推荐对于 ESAs 初治的患者，达依泊汀α 的起始剂量 可给予固定剂量（20 μg）或根据体重计算（0.45 μg /kg）， 1 次/周，皮下或静脉注射；此外， 对于非透析依赖 CKD 患者，也可延长用药间隔，将起始剂量 调整为 0.75 μg/kg，1 次/2 周或 1.5 μg/kg，1 次/4 周
CERA 的起始剂量为 0.6 μg/kg， 1 次 /2 周，皮 下 或 静 脉 注 射；也可延长用药间隔，将起 始剂量调整为 1.2 μg/kg，1 次/4 周。
培 莫 沙 肽 的 起 始 剂 量 为 0.04 mg/kg ，1 次/4 周，皮下注射1 （A）。
推荐对于正在使用短效 ESAs 治疗的患者，可根据目 前 短 效 ESAs 的 使 用 量 按 比 例 直 接 转 换 为 长 效 ESAs（1A）。 因此， 对从短效 ESAs 转换为达依泊汀 α 治疗的 CKD 肾性贫血患 者，我们建议也可按照250∶1～350∶1 进行剂量转换。
3.3.2 剂量调整优化策略
建议根据长效 ESAs 初始治疗期间 Hb 水平的上升速 度以及维持治疗期间 Hb 水平的稳定性进行个体化剂量 调整，将Hb 水平维持于 110～120 g/L，Hb 的增长速度控 制在每 4 周 10～20 g/L 以内（2D）
3.3.3 给药方式
，达依泊汀α 和 CERA 静脉给药与皮下注射的生物 利用度及疗效均相当。因此，临床上可根据患者的意愿和 临床情况自由选择达依泊汀 α 和 CERA 的给药方式。而对 于培莫沙肽，鉴于其自身药物性质，只能选择皮下注射。
3.4 （四）治疗过程中铁代谢指标的监测与铁剂的使用
推荐在使用长效 ESAs 治疗前和治疗期间，定期检测 SF、TSAT 等铁代谢相关指标，至少每月检测1 次，而对于 贫血维持治疗阶段或 Hb 较为稳定的患者，至少每3 个月 检测 1 次（1C）。 在 长 效 ESAs 治 疗 期 间 ，应 维 持SF 200 ～500 μg/L ， TSAT 20% ～50%（2B）。
4 四、长效 ESAs 在特殊人群中的应用4.1 肝功能损害病人
达依泊汀 α 主要通过肝脏代谢清 除，所有达依泊汀α 的研究中均排除了合并活动性肝病的 患者，因此，目前没有肝功能受损患者的使用数据，建议合 并肝功能损害的 CKD 患者慎用达依泊汀 α。
一项非随机 、 多 中 心、小 样 本 研 究［75］指 出 严 重 肝 功 能 损 害 不 会 影 响 CERA 的药代动力学，故对于合并肝功能损害的CKD 患者， 理论上使用 CERA 时可无需调整使用剂量。关于培莫沙肽 在肝功能受损患者中的应用，一项群体药代动力学模型分 析指出，轻度肝功能损害不会影响培莫沙肽的稳态暴露［24］， 但其在临床实践中的意义尚不明确，需开展进一步的研究
4.2 肿瘤病人
结 合现有证据，对于接受骨髓抑制化疗、Hb≤100 g/L 的肿瘤患 者，进行个体化风险和获益评估后，可考虑予以达依泊汀α 治 疗，推荐起始剂量为500 μg 或 6.75 μg/kg，每3 周 1 次，皮下 注射，使用期间需密切监测，个体化调整用药，避免Hb 水平 超过 120 g/L
5 五、长效 ESAs 不良反应及处理5.1 高血压是最常见的不良反应
血压升高是ESAs 类药物使用过程中最常见的不 良反应，现有循证医学证据不足以确定哪类ESAs 在保持血 压水平稳定方面更具有优势。
因此，在使用长效ESAs 治疗期间，应密切监测血压，必要时采用合适的饮食干预或降压 药物来控制血压。对于血压难以控制的患者 ，建议减少 ESAs 用药剂量或暂停给药。
5.2 增加血栓形成的风险
所有ESAs 在使用期间均有发生心脑血管血栓栓 塞的风险，现有循证医学证据尚不能明确何种ESAs 在减少 血 栓 栓 塞 事 件 上 具 有 优 势 ，故 在 临 床 实 践 中，使 用 长 效 ESAs 时应密切监测 Hb 的水平，及时调整药物剂量，避免Hb 升高过快引起心脑血管血栓栓塞事件发生
5.3 依泊汀 α 可能导致PRCA
目前报道的大多数 PRCA 病例主要 发生在依泊汀 α 皮下注射的患者，但是国内外也有少数关 于长效 ESAs 相关 PRCA 的病例
5.4 可能出现超敏反应
使用长效 ESAs 类药物期间有极少数患者可出 现超敏反应，包括过敏症、血管性水肿、支气管痉挛、皮疹以 及荨麻疹；重度皮肤不良反应包括水疱、皮肤剥脱反应、多 形性红斑、Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症。 一旦发生上述情况，应立即停止使用
